Prostatakrebs: Neue Behandlung überlistet Krebszellen

Gän­gi­ge Behand­lun­gen wie die Hor­mon- oder Che­mo­the­ra­pie bei Pro­sta­ta­krebs büs­sen manch­mal ihre Wirk­sam­keit ein. Denn Krebs­zel­len sind schlau und kön­nen sich der Atta­cke ent­zie­hen. Ein neu­er The­ra­pie­an­satz – getes­tet im Tier­ver­such – soll sie jetzt gezielt zur Stre­cke brin­gen. Von Ingrid Mül­ler

Pro­sta­ta­krebs­zel­len haben eini­ge Schach­zü­ge auf Lager, um sich gegen Behand­lun­gen wie einen Hor­mon­ent­zug, eine Che­mo­the­ra­pie oder Bestrah­lung zu wapp­nen. Die­se Krebs­the­ra­pi­en erzeu­gen nor­ma­ler­wei­se Stress in den Krebs­zel­len und set­zen den pro­gram­mier­ten Zell­tod in Gang, die soge­nann­te Apo­pto­se. Die bös­ar­ti­gen Tumor­zel­len haben kei­ne Über­le­bens­chan­ce mehr und ster­ben ab. Der Kör­per besei­tigt die lädier­ten Zel­len schließ­lich im Rah­men sei­nes Stoff­wech­sels.

Vor ihrem siche­ren Unter­gang kön­nen sich Pro­sta­ta­krebs­zel­len jedoch schüt­zen. Sie pro­du­zie­ren zum Bei­spiel bestimm­te Eiwei­ße, um dem Zell­tod zu ent­kom­men. Die­se soge­nann­ten anti-apo­pto­ti­schen Pro­te­ine blo­ckie­ren Tei­le jenes Signal­wegs, der für Ablauf des pro­gram­mier­ten Zell­to­des wich­tig ist. Die Tumor­zel­len wer­den unemp­find­lich (resis­tent), die Krebs­the­ra­pi­en ver­sa­gen und der Pro­sta­ta­krebs schrei­tet wei­ter vor­an.

For­scher vom Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Frei­burg ent­wi­ckel­ten jetzt eine neue The­ra­pie­stra­te­gie, um die Tumor­zel­len doch noch zu erle­di­gen: Sie ver­min­der­ten die Her­stel­lung die­ser anti-apo­pto­ti­schen Pro­te­ine gezielt und lös­ten so den pro­gram­mier­ten Zell­tod der Tumor­zel­len aus – aller­dings bis­her nur im Tier­ver­such. Ihre Ergeb­nis­se ver­öf­fent­lich­ten sie in der Juni­aus­ga­be des Fach­blatt Can­cers.

Prostatakrebszellen gezielt ausschalten

Wis­sen­schaft­ler hat­ten in frü­he­ren Stu­di­en schon ver­schie­de­ne Hemm­stof­fe getes­tet, wel­che die anti-apo­pto­ti­schen Pro­te­ine bin­den und somit inak­ti­vie­ren kön­nen. Ein Bei­spiel sind Sub­stan­zen namens BH3-Mime­ti­ka. Aller­dings zeig­ten sie kei­ne aus­rei­chen­de Wir­kung. Sie waren ent­we­der nicht in der Lage, sämt­li­che Arten die­ser anti-apo­pto­ti­schen Eiwei­ße zu blo­ckie­ren, oder sie hef­te­ten sich so unge­zielt und wahl­los an ande­re Pro­te­ine, dass uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen ein­setz­ten.

Die For­scher um Prof. Phil­ipp Wolf von der Kli­nik für Uro­lo­gie des Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Frei­burg über­leg­ten sich daher eine ande­re Behand­lungs­stra­te­gie. Ziel war es, die Pro­te­ine voll­stän­dig außer Gefecht zu set­zen und aus­schließ­lich die Pro­sta­ta­krebs­zel­len anzu­grei­fen.

Immuntoxin – Angriff auf die Prostatakrebszellen

Zunächst stell­ten sie im Labor ein künst­li­ches Eiweiß her, ein soge­nann­tes Immun­to­xin. Dies ist eine Kom­bi­na­ti­on aus einer zell­bin­den­den Kom­po­nen­te und einem Gift. Das Frei­bur­ger Immun­to­xin besitzt zwei Abschnit­te: Der ers­te Teil ist das Bruch­stück eines Abwehr­stoffs (Anti­kör­per), wel­ches an das pro­stat­a­spe­zi­fi­sche Mem­bran­an­ti­gen (PSMA) auf der Ober­flä­che von Pro­sta­ta­krebs­zel­len andockt. Auf die­se Wei­se gelangt das Immun­to­xin in die Krebs­zel­le. PSMA kommt in gerin­gen Men­gen auf gesun­den Pro­sta­ta­zel­len und in gro­ßer Anzahl auf Pro­sta­ta­krebs­zel­len vor. Je aggres­si­ver der Pro­sta­ta­krebs ist, des­to mehr PSMA ist auf den Krebs­zel­len vor­han­den.

Als zwei­ten Teil des Pro­te­ins wähl­ten die Wis­sen­schaft­ler ein Gift, das aus dem Bak­te­ri­um Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa stammt. Die­ses hemmt den Auf­bau von Eiwei­ßen in den Zel­len, die Pro­te­in­bio­syn­the­se.

PSMA

Lesen Sie, was PSMA ist und wie es sich Ärz­te in der Dia­gnos­tik und Behand­lung zunut­ze machen. Außer­dem: In wel­chen Fäl­len ein PSMA-PET/CT jetzt Kas­sen­leis­tung ist.

PSMA auf Prostatakrebszellen – Eintrittspforte fürs Gift

In der Krebs­zel­le wer­den das Gift und der Anti­kör­per von­ein­an­der abge­spal­ten. Dann wan­dert das Gift – getarnt als zellei­ge­nes Pro­te­in – zu beson­de­ren Berei­chen in der Zel­le, den Ribo­so­men. Die­se win­zi­gen Körn­chen arbei­ten als eine Art „Schalt­zen­tra­le“ beim Auf­bau von Eiwei­ßen in der Zel­le. Im Tier­ver­such brach­te das Immun­to­xin den Pro­zess der Eiweiß­her­stel­lung mit kur­zer Halb­werts­zeit inner­halb von 48 Stun­den kom­plett zum Erlie­gen. Die­se baut der Kör­per inner­halb rela­tiv kur­zer Zeit ab. Zel­len, die kein PSMA auf ihrer Ober­flä­che tra­gen, nah­men kei­nen Scha­den durch das Immun­to­xin.

Dann nah­men die For­scher anti-apo­pto­ti­sche Pro­te­ine ins Visier, die län­ger im Kör­per über­dau­ern und nicht gleich abge­baut wer­den. Sie kom­bi­nier­ten das Immun­to­xin mit einer wei­te­ren Sub­stanz – dem BH3-Mime­ti­kum ABT-737. Die­ses blo­ckiert anti-apo­pto­ti­sche Pro­te­ine mit einer län­ge­ren Halb­werts­zeit.

Prostatakrebszellen: Menge um rund 80 Prozent geschrumpft

Durch die Kom­bi­na­ti­on bei­der Sub­stan­zen konn­ten die For­scher einen Signal­weg für den pro­gram­mier­ten Zell­tod akti­vie­ren, der bei unter­schied­li­chen Tumor­zel­l­sta­di­en beim fort­ge­schrit­te­nen Pro­sta­ta­krebs eine Rol­le spielt. Die Anzahl leben­der Pro­sta­ta­krebs­zel­len war nach zwei Tagen um bis zu 80 Pro­zent geschrumpft. Außer­dem wuchs der bös­ar­ti­ge Pro­sta­ta­tu­mor in den Mäu­sen deut­lich lang­sa­mer und sie leb­ten fast dop­pelt so lang.

Die Kom­bi­na­ti­on aus anti-PSMA-Immun­to­xin und BH3-Mime­ti­kum ABT-737 stellt den ers­ten The­ra­pie­an­satz beim Pro­statakar­zi­nom dar, der tumor­spe­zi­fisch auf Ebe­ne der anti-apo­pto­ti­schen Pro­te­ine wirkt“, schrei­ben die For­scher. Jetzt wol­len sie die Behand­lung wei­ter­ent­wi­ckeln und in neu­en Stu­di­en tes­ten. Die For­scher hof­fen, dass Män­ner mit fort­ge­schrit­te­nem Pro­statakar­zi­nom bald von ihm pro­fi­tie­ren könn­ten.

Für das Pro­jekt erhielt Phil­ipp Wolf den 2. Preis des Cli­ni­cal Sci­ence Award der Deut­schen Gesell­schaft für Immun- und Tar­ge­ted The­ra­pie (DGFIT) 2018.

Quellen
  • Masi­la­ma­ni, A.P.; Dett­mer-Mona­co, V.; Mona­co, G.; Catho­men, T.; Kuckuck, I.; Schult­ze-See­mann, S.; Huber, N.; Wolf, P. An Anti-PSMA Immu­no­to­xin Redu­ces Mcl‑1 and Bcl2A1 and Spe­ci­fi­cal­ly Indu­ces in Com­bi­na­ti­on with the BAD-Like BH3 Mime­tic ABT-737 Apo­pto­sis in Pro­sta­te Can­cer Cells. Can­cers 2020, 12, 1648. https://www.mdpi.com/2072–6694/12/6/1648

Datum: 8.7.2020

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