Kastrationsresistenter Prostatakrebs – was hilft?

Kastrationsresistenter Prostatakrebs bedeutet, dass die Hormontherapie nicht mehr ausreichend wirkt. Die Krebszellen sind unempfindlich gegenüber dem Hormonentzug oder der Hormonblockade geworden und vermehren sich dann auch ohne Testosteron weiter. Alle Behandlungen im Überblick.

Was ist kastrationsresistenter Prostatakrebs?

Bei einem kastrationsresistenten Prostatakrebs wirkt die Hormontherapie nicht mehr genügend. Dann wächst der Tumor trotz Hormonblockade oder Hormonentzug weiter.  Ein kastrationsresistenter Prostatakrebs heißt auch noch “hormonrefraktärer Prostatakrebs” oder engl. “castration resistent prostate cancer” (CRPC). Ärztinnen und Ärzte unterscheiden einen nicht-metastasierten kastrationsrestenten Prostatakrebs (nmCRPC) und die metastasierte Form (mCRPC).

Kastrationsresistent ist ein Prostatakrebs per Definition, wenn die Testosteronwerte im Blut zwar niedrig sind, aber der PSA-Wert trotz der Hormontherapie weiter ansteigt. Erhöhte Mengen an prostataspezifischem Antigen (PSA) im Blut gelten als Anzeichen dafür, dass der Prostatakrebs voranschreitet und nicht mehr genügend auf die Hormontherapie reagiert.

Wann ein Prostatakarzinom kastrationsresistent wird, können Ärztinnen und Ärzte nicht genau vorhersagen. Der Zeitpunkt ist von Mann zu Mann verschieden. Es hängt zum Beispiel davon ab, wie aggressiv der Prostatakrebs ist und wie schnell er wächst. Im Schnitt entwickelt sich ein kastrationsresistenter Prostatakrebs zwei bis drei Jahre nach dem Beginn der Hormonbehandlung. Dann entfaltet die Therapie, die das Testosteron senkt und das Wachstum des Krebses bremsen soll, keine ausreichende Wirkung mehr. 

Hormontherapie Lesen Sie, was eine Hormontherapie ist, für wen sie in Frage kommt, wie sie wirkt und welche Nebenwirkungen sie haben kann.

Kastrationsresistenter Prostatakrebs: Diagnose

Die Diagnose “kastrationsresistenter Prostatakrebs” können Ärztinnen und Ärzte anhand mehrerer Parameter stellen. Dass sich die Symptome verschlechtert haben, genügt übrigens nicht, um ein CRPC zu diagnostizieren. 

Der Wert für das Testosteron muss weniger als 50 ng/dl (< 1,7 nmol/l) betragen. Dieser Wert wurde allerdings vor mehr als 40 Jahren festgelegt, als die PSA-Messung noch weniger empfindlich war. Fachleute schlagen daher vor,  zukünftig einen anderen PSA-Wert zu definieren (<20 ng/dL), weil niedrigere PSA-Spiegel mit einer besseren Prognose verbunden sind. 

 Zugleich muss das Prostatakarzinom entweder:

• biochemisch fortgeschritten sein: Ab einem PSA-Wert > 2 ng/ml lassen sich drei aufeinanderfolgende PSA-Anstiege jeweils im Abstand von einer Woche nachweisen - zwei davon müssen mehr als 50 Prozent über dem tiefsten gemessenen PSA-Wert nach der Therapie (Nadir) liegen.

und/oder

• radiologisch fortgeschritten sein: Mindestens zwei neue Knochenmetastasen sind in der Szintigrafie nachweisbar oder Weichteilmetastasen vergrößern sich. Auch die Positronenemissionstomografie (PET) eignet sich hier als bildgebendes Verfahren. 

Ärzt:innen und Ärzte müssen Sie darüber aufklären, dass ein kastrationsresistenter Prostatakrebs nicht mehr heilbar ist, es aber weiterhin verschiedene Behandlungsmöglichkeiten gibt. Ein Behandlungsteam verschiedener Fachrichtungen berät die Optionen meist in einem interdisziplinären Tumorboard (beispielsweise in einem zertifizierten Prostatakrebszentrum) und leget sie dann für jeden Mann fest. Zu diesem Tumorboard gehören zum Beispiel  Fachleute aus der Urologie, internistischen Onkologie, Strahlentherapie, Radiologie, Pathologie  und manchmal – je nach Symptomen – auch aus der Nuklearmedizin, Orthopädie, Neurochirurgie oder Palliativmedizin.

Kastrationsresistenter Prostatakrebs: Behandlungen

Die Therapien bei einem kastrationsresistenten Prostatkrebs zählen zu den palliativen Behandlungen. Das bedeutet: Sie zielen nicht mehr auf die Heilung des Prostatakrebses ab, sondern sollen das Tumorwachstum bremsen, die Symptome (beispielsweise Schmerzen, Müdigkeit) lindern, die Lebenszeit verlängern und die Lebensqualität so lange wie möglich erhalten oder verbessern. 

Zu beachten ist , dass die neu eingesetzten Medikamente einige Nebenwirkungen haben, die nicht unerheblich sein können. Dagegen können supportive Therapien (unterstützende Behandlungen) helfen. Nebenwirkungen lassen sich mit ihnen oft effektiv bessern.  

Welche Behandlung am besten geeignet ist, hängt von verschiedenen Faktoren ab, zum Beispiel:

• Symptome: Welche Beschwerden verursacht der Prostatakrebs und wie ausgeprägt sind sie?
• Vorhersagende (prädiktive) Erkenntnisse aus Gewebeanalysen (Histologie – zum Beispiel wie schnell wächst der Prostatakrebs), Bildgebung (beispielsweise Szintigrafie – sind Metastasen vorhanden) und Genetik (zum Beispiel Gentest auf ein verändertes BRCA 1 oder BRCA 2).
• Vorausgegangene Krebstherapien und wie gut haben sie gewirkt? 
• Dynamik, mit der das Prostatakarzinom fortschreitet
• Gibt es Metastasen? Wo sind sie entstanden, zum Beispiel Knochen, Leber, Lunge? Wie viele Krebsabsiedelungen sind es?
• Gibt es noch andere Grunderkrankungen neben dem Prostatakrebs? Manche Männer bringen noch andere Vorerkrankungen mit, die sie körperlich schwächen.
• Alter und wie hoch ist die geschätzte Lebenserwartung? Prinzipiell können auch ältere Männer eine Chemotherapie noch gut verkraften. Allerdings haben viele Männer mit Prostatakrebs schon Krebsbehandlungen durchlaufen, die körperlich und seelisch belastend sind.
• Nebenwirkungen der verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten: Eine Therapie mit vielen Nebenwirkungen schadet einem Mann vielleicht mehr als sie nutzt.
• Persönliche Präferenzen, Überzeugungen, Wünsche und Ziele: Überlegen Sie, ob Sie sich weitere intensive Behandlungen zutrauen oder zumuten möchten.

Bei Männern, die über 70 Jahre als sind und mehrere Erkrankungen mitbringen, oder über 80 Jahre alt sind, führt das Behandlungsteam oft ein sogenanntes geriatrisches Assessment durch, bevor es mit der  Behandlung beginnt. Mit Hilfe von verschiedenen Tests versuchen Fachleute, Ihren körperlichen, kognitiven, emotionalen, ökonomischen und sozialen Zustand einzuschätzen. 

Lassen Sie sich ausreichend über sämtliche Möglichkeiten, den Nutzen und die Risiken der Krebsbehandlungen aufklären und  informieren. Teilen Sie Ihrem Behandlungsteam umgekehrt auch Ihre Wünsche und Vorstellungen mit. Erst wenn Sie alles gut verstanden und überlegt haben, entscheiden Sie, wie es weitergehen soll. Am besten treffen Sie diese Entscheidung gemeinsam mit Ihrem Behandlungsteam (Shared Descision Making oder partizipative Entscheidungsfindung). Falls Sie sich unsicher über den Therapievorschlag sind, können Sie sich auch eine Zweitmeinung einholen. 

Allgemein lautet die Empfehlung: Bei einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom sollten Sie die begonnene Hormontherapie fortsetzen.

Kastrationsresistenter Prostatakrebs Ein Forscherteam hat einen neuen Subtyp des kastrationsresistenten Prostatakrebses entdeckt – er kommt in fast 30 Prozent der Fälle vor.

- Kastrationsresistentes Prostatakarzinom ohne Metastasen

Nicht alle Männer mit kastrationsresistentem Prostatakrebs entwickeln Symptome, obwohl der PSA-Wert steigt und sich die Krebszellen weiter vermehren. Ob Ärztinnen und Ärzte mit der Behandlung schon bei einem PSA-Anstieg beginnen oder zunächst abwarten sollten, ob sich Symptome zeigen, ist noch nicht genau geklärt. Die Strategie des abwartenden Beobachtens (watchful waiting) kann eine Möglichkeit sein, wenn Sie keine Symptome und keine Metastasen haben. Die Hormontherapie führen Sie fort. Sie nehmen also die Medikamente weiterhin ein. 

Wenn Sie ein hohes Risiko für die Bildung von Metastasen (PSA-Verdopplungszeit von <10 Monaten) haben und sich für eine weitere Behandlung entscheiden, gibt es zusätzlich zur üblichen Hormontherapie diese Möglichkeiten (alphabetisch):

- Kastrationsresistentes Prostatakarzinom mit Metastasen

Bei einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) empfiehlt die neue Leitlinie “Prostatakarzinom”, einen BRCA-Test durchführen zu lassen. Denn das Ergebnis kann für die weitere Therapieplanung wichtig sein. Es gibt neue Medikamente, die bei einem veränderten (mutierten) BRCA1 oder BRCA2 helfen können.  

BRCA-Gene sind eigentlich “Brustkrebsgene” (engl. BReast CAncer Risk Gene). Bei Frauen erhöhen sie das Risiko für Brust- und Eierstockkrebs, aber auch Männer können Träger eines mutierten BRCA-Gens sein. Dann haben sie zum Beispiel ein höheres Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken. Eine BRCA-Mutation kann vererbt und von Beginn des Lebens an vorhandein sein. Die Mutation ist dann in allen Körperzellen vorhanden. Manchmal entsteht die genetische Veränderung in einem BRCA-Gen aber auch erst im Lauf des Lebens und ist erworben. Die Mutation ist dann nur in den Zellen vorhanden, die aus dieser veränderten Zelle durch Zellteilung hervorgehen. 

Ist BRCA 1 oder BRCA 2 verändert, kann eine Therapie mit sogenannten PAPR-Hemmern (PARP-Inhibitoren) in Frage kommen. PARP-Inhibitoren hemmen  die Wirkung bestimmter Enzyme, sogenannter PARP-Enzyme. Diese helfen normalerweise dabei mit, beschädigtes Erbgut (DNA) in gesunden und bösartigen Zellen wieder zu reparieren. 

Wirkstoffe aus dieser Gruppe sind Olaparib, Niraparib  und Talazoparib. Ein weiterer PAPR-Hemmer – Rucaparib – ist durch die amerikanische Gesundheitsbehörde – die Food and Drug Administration (FDA) – zugelassen,  aber nicht in der EU. Für die verschiedenen PARP-Hemmer gelten unterschiedliche Zulassungsbestimmungen und somit Einsatzfälle. Das Behandlungsteam muss daher individuell den geeigneten PARP-Hemmer auswählen.

Der Wirkstoff Olaparib lässt sich bei einer BRCA-Mutation nach bestimmten Vorbehandlungen als Einzeltherapie (Monotherapie) einsetzen. Daneben gibt es verschiedene Kombinationstherapien (alphabetisch geordnet), die in Frage kommen können:

• Niraparib + Abirateron (in Kombination mit Prednison/Prednisolon): Abirateron verstärkt die Hormonblockade und verhindert die Testosteronproduktion im gesamten Körper, auch in den Prostatakrebszellen. Es wird in Kombination mit Steroiden angewendet (Prednison, Prednisolon), weil dann die Nebenwirkungen geringer ausfallen. Männer nehmen Abirateron einmal täglich als Tablette ein. Die Nebenwirkungen können Wasseransammlungen (Ödeme) und Kaliummangel sein.
• Olaparib + Abirateron (in Kombination mit Prednison/Prednisolon)
• Talazoparib + Enzalutamid

Neben einer BRCA-Mutation gibt es noch einige weitere genetische Veränderungen, welche die DNA-Reparatur betreffen. Man spricht von einer defekten “homologen Rekombinationsreparatur” (HRR). Dieser Reparaturmechanismus hilft dabei mit, Doppelstrangbrüche zu reparieren. Sie zählen zu den schwerwiegendsten DNA-Schäden. An der HRR sind nicht nur die BRCA-Gene beteiligt, sondern noch einige weitere. Beispiele sind die Gene ATM, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2 und PALB. BRCA 1- und BRCA 2-Mutationen machen aber ungefähr ein Drittel der Genveränderung aus, kommen also am häufigsten vor. 

Lässt sich eine Genveränderung (neben der BRCA-Mutation) nachweisen, gibt es folgende Therapiemöglichkeiten (alphabetisch):

• Abirateron (in Kombination mit Prednison/Prednisolon)
• Abirateron (in Kombination mit Prednison/Prednisolon) + Olaparib (falls es für eine Chemotherapie keinen medizinischen Grund gibt)
• Docetaxel
• Enzalutamid
• Enzalutamid + Talazoparib (falls eine Chemotherapie nicht angezeigt ist)

Zudem kann eineUntersuchung der sogenannten “Mismatch Repair (MMR)-Pro­teine” (Proteine sind Eiweiße) im Tumorgewebe hilfreich sein. MMR-Proteine spielen bei der Beseitigung von Fehlern bei der Zellteilung eine wesentliche Rolle.  Funktioniert die MMR-Reparatur nicht ausreichend (sie ist “defizient” = dMMR) häufen sich die Fehler im Erbgut immer weiter an und es ensteht eine sogenannte “Mikrosatelliteninstabilität” (MSI). Mikrosatelliten sind Abschnitte des Erbguts, die kürzer oder länger als im normalen Gewebe und dadurch instabil sind. Eine  Funktionsuntüchtigkeit der MMR-Proteine gilt als vorhersagender (prädiktiver) Marker für die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Hemmern (Immun-Checkpoint-Inhibitoren). Die Medikamente greifen nicht die Krebszellen selbst an, sondern aktivieren das Immunsystem. So soll es die Krebszellen wieder selbst attackieren und beseitigen. 

Wenn keine BRCA1/2-Mutation oder ein anderer Defekt der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) gefunden wurde, kommen folgende Therapien in Frage (falls Männer diese zuvor noch nicht erhalten haben):

• Abirateron (in Kombination mit Prednison/Prednisolon)
• Docetaxel (Chemotherapie): Das Zytostatikum Docetaxel gehört zur Gruppe der Taxane, die natürlicherweise in der Eichenrinde vorkommen. Die Chemotherapie wirkt immer im gesamten Körper und attackiert Krebszellen. Sie schädigt das Erbgut (DNA) und greift in den Vermehrungszyklus der Tumorzellen ein – so sterben sie ab. Sie erhalten die Chemotherapeutika alle drei Wochen in Zyklen. In der Zeit dazwischen kann sich der Körper wieder erholen. Taxane haben jedoch erhebliche Nebenwirkungen, zum Beispiel Magen-Darm-Beschwerden, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Veränderungen des Blutbildes oder Nervenschäden (Missempfindungen, Taubheitsgefühle). 
• Enzalutamid

Möglich sind auch Kombinationstherapien, wenn es für die Chemotherapie keinen medizinischen Grund gibt, zum Beispiel: 

• Abirateron (in Kombination mit Prednison/Prednisolon) + Olaparib
• Enzalutamid + Talazoparib

Männern mit metastasierter, kastrationsresistenter, fortschreitender Erkrankung und einem gutem Allgemeinzustand (nach Chemotherapie mit Docetaxel, Abirateron oder Apalutamid, Darolutamid und Enzalutamid) kann einer der folgenden Therapieoptionen helfen (alphabetische Reihenfolge):

• Cabazitaxel: Das Zytostatikum gehört – wie Docetaxel – zu den Taxanen. Es greift in den Mechanismus der Zellteilung ein. Cabazitaxel kann schwere Durchfälle und Veränderungen des Blutbildes verursachen.
• Lutetium (177Lu) Vipivotidtetraxetan – ein noch relativ neues Medikament, das bestimmten Männern helfen kann.
• Radium-223 – bei Knochenmetastasen, wenn keine andere Behandlung verfügbar ist, die im gesamten Körper wirkt.

- Neuroendokrines Prostatakarzinom (NEPC)

Das neuroendokrine Prostatakarzinom (NEPC) ist eine aggressive Form von Prostatakrebs, das sich in Folge einer Hormontherapie entwickeln kann. Es metastasiert schnell, wächst ohne den Einfluss von Hormonen und besitzt eine ungünstige Prognose. Fachleute schätzen, dass ungefähr 17 Prozent  der metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinome (mCRPC) neuroendokrine Prostatatumore sind. Insgesamt macht das NEPC aber nur zwei Prozent aller Prostatakarzinome aus. 

Eine Gewebeuntersuchung kann ans Licht bringen, ob es sich um ein neuroendokrines Prostatakarzinom handelt. Dies ist zum Beispiel der Fall bei:

• Neu aufgetretenen Lebermetastasen
• Mehreren oder neu aufgetretenen Knochenmetastasen
• Niedrigem PSA-Wert bei ersten Untersuchung 

Die Behandlung eines neuroendokrinen Prostatakrebses besteht in einer Chemotherapie, die auf Platin basiert – entweder Cisplatin oder
Carboplatin. Kombiniert wird die Chemo mit dem Wirkstoff Etoposid, einem Zytostatikum (Chemotherapeutikum). Ratsam ist es, diese Therapie im Rahmen einer klinischen Studie durchführen zu lassen.